Tesamorelin: Verkningsmekanism och metaboliska effekter

Tesamorelin är en syntetisk analog av humant tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH 1-44) med en trans-3-hexenoylgrupp tillsatt vid N-terminalen för att förlänga halveringstiden jämfört med naturligt GHRH. Den aktiverar GHRH-receptorn på hypofysens somatotrofa celler och stimulerar endogen tillväxthormonproduktion. Denna artikel beskriver i detalj de molekylära mekanismerna bakom tesamorelins unika effekter på visceralt fett och ämnesomsättning.

Molekylär struktur och GHRH-receptoraktivering

Tesamorelin är en 44-aminosyrapeptid som representerar den fullständiga sekvensen av humant GHRH med en N-terminal trans-3-hexenoylmodifikation. Denna acylering förlänger halveringstiden i plasma genom att minska proteolytisk nedbrytning och potentiellt förbättra bindingsaffiniteten till GHRH-receptorn. Den naturliga GHRH-molekylen har en mycket kort halveringstid (cirka 7-50 minuter), vilket begränsar dess terapeutiska användbarhet [PubMed: 18057338].

Tesamorelin binder till GHRH-receptorn (GHRHR) på hypofysens somatotrofa celler och fungerar som en komplett agonist. Receptoraktiveringen sker via den klassiska Gs-protein-kopplade signaltransduktionsvägen, som leder till ökad bildning av cykliskt AMP (cAMP) via adenylylcyclasaktivering. cAMP aktiverar protein kinase A (PKA), vilket resulterar i ökad genomtranskription av GH-genen och frisättning av lagrat tillväxthormon från sekretoriska granula [PubMed: 18057338].

Den förlängda halveringstiden hos tesamorelin jämfört med sermorelin (GHRH 1-29) ger en mer utdragen stimulering av GHRH-receptorn. Detta resulterar i högre och mer bestående GH-pulser, vilket är nödvändigt för att uppnå den kliniskt signifikanta effekten på visceralt fett. Samtidigt bibehålls en viss grad av pulsatilet mönster, till skillnad från den kontinuerliga exponering som ses vid direkt GH-administrering [PubMed: 20101189].

Selektiv visceral fettminskning: mekanism

Den mest framträdande kliniska egenskapen hos tesamorelin är dess förmåga att selektivt minska visceralt adipöst vävnad (VAT) utan signifikant påverkan på subkutant adipöst vävnad (SAT). Denna selektivitet har flera potentiella underliggande mekanismer. För det första har visceralt fett högre densitet av GH-receptorer och IGF-1-receptorer jämfört med subkutant fett. GH stimulerar lipolys i visceralt fett mer effektivt än i subkutant fett på grund av dessa skillnader i receptoruttryck [PubMed: 4324360].

För det andra regleras visceralt fett och subkutant fett av olika neuroendokrina och metaboliska signaler. Visceralt fett är mer känsligt för katekolaminmedierad lipolys och mindre känsligt för insulinets antilipolytiska effekter jämfört med subkutant fett. GH ökar katekolaminsignalering och minskar insulinkänsligheten, vilket teoretiskt skulle kunna ha en större effekt på visceralt fett. För det tredje kan GH-medierade förändringar i adipokinprofilen (minskning av proinflammatoriska adipokiner och ökning av adiponektin) påverka visceralt fett mer på grund av dess metaboliska aktivitet [PubMed: 4324360].

För det fjärde har forskning visat att GH påverkar differensieringen av preadipocyter till mogna adipocyter. Visceralt fett kan ha en större pool av preadipocyter som är mottagliga för GH-medierade effekter på cellproliferation och apoptos. Den selektiva effekten beror sannolikt på en kombination av dessa mekanismer snarare än en enskild faktor [PubMed: 4324360].

Den preferentiella reduktionen av visceralt fett är kliniskt betydelsefull eftersom visceralt fett är den adipösa vävnad som starkast är associerad med kardiovaskulär risk, metabolt syndrom och inflammation. Till skillnad från subkutant fett, som främst har en energilagringsfunktion, är visceralt fett metaboliskt aktivt och utsöndrar proinflammatoriska cytokiner, fettsyror och andra faktorer som påverkar levermetabolismen negativt [PubMed: 18057338].

Effekter på GH-IGF-1-axeln

Tesamorelinadministrering leder till en signifikant ökning av GH-frisättning, som i sin tur stimulerar leverproduktionen av IGF-1. I fas III-studierna ökade IGF-1-nivåerna med 81% efter 26 veckors behandling, från ett genomsnittligt baslinjevärde på 134 ng/mL till 243 ng/mL. Trots denna betydande ökning förblev IGF-1-nivåerna inom det övre normalområdet och nådde inte de suprafysiologiska nivåer som ses vid direkt GH-behandling [PubMed: 18057338].

IGF-1-medierade effekter inkluderar stimulering av proteinsyntes, cellulär tillväxt och förmodligen också fettmetabolism. IGF-1 stimulerar lipogenes i adipocyter samtidigt som det hämmar lipolys, vilket skulle kunna verka mot GH:s lipolytiska effekter. Den nettoeffekt som observeras med tesamorelin beror på den komplexa balansen mellan GH och IGF-1 på olika vävnader och den pulsatile frisättningsmönstret [PubMed: 20101189].

Den begränsade IGF-1-ökningen jämfört med direkt GH-behandling kan delvis förklara den förbättrade säkerhetsprofilen. Vid direkt GH-administrering uppstår suprafysiologiska GH-nivåer som kontinuerligt stimulerar IGF-1-produktion, medan tesamorelin tillåter perioder med lägre GH-nivåer som ger levern tid att återgå till baslinjesekretion. Denna pulsatile profil kan resultera i mer fysiologisk IGF-1-kinetik [PubMed: 18057338].

Metaboliska effekter på lipider

Tesamorelinbehandling resulterade i betydande förbättringar av lipidprofilen. Minskningen av triglycerider (-50 mg/dL) och förbättringen av kolesterol/HDL-förhållandet (-0,31) tros vara sekundära till minskningen av visceralt fett snarare än direkta GH-effekter. Visceralt fett är den främsta källan till de triglycerider som cirkulerar i blodet eftersom det dräneras direkt till levern via portalcirkulationen [PubMed: 18057338].

När visceralt fett minskar minskar inflödet av fria fettsyror till levern. Detta minskar leverns produktion av triglycerider och VLDL-kolesterol, vilket leder till lägre plasmatriglycerider. Samtidigt kan förbättringen av insulinkänsligheten i levern bidra till ökat HDL-kolesterol och minskat totalt kolesterol. Denna "portalhypotes" förklarar varför visceralt fett är så starkt kopplat till dyslipidemi [PubMed: 4324360].

Adiponektinnivåerna ökade relativt med 10% i tesamoringruppen. Adiponektin är ett adipokin med antiinflammatoriska, insulinsensibiliserande och anti-atherogena egenskaper. Lägre adiponektinnivåer är associerade med visceral fetma, typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Ökningen av adiponektin med tesamorelin är troligen sekundär till minskningen av visceralt fett, eftersom adiponektin produceras i större mängder av subkutant fett än visceralt fett [PubMed: 18057338].

Effekter på glukosmetabolism

Trots att GH är känt för sin kontrainsulina effekt visade tesamorelin en generellt neutral effekt på glukosparametrarna. Fasteglukos, insulin och 2-timmars glukos efter OGTT förändrades inte signifikant mellan tesamorelin- och placebogrupperna. Det fanns en modest men statistiskt signifikant ökning av HbA1c (0,12%, p < 0,001) efter 26 veckor, men denna skillnad var inte längre evidens efter 52 veckor [PubMed: 4324360].

Denna glukosneutralitet är intressant och troligen multifaktoriell. För det första är GH-nivåerna pulsatile snarare än kontinuerliga, vilket ger perioder av normal insulinkänslighet mellan pulserna. För det andra minskar visceralt fett per definition den metabola belastningen på levern, vilket kan motverka GH:s insulinsensibiliserande effekter. För det tredje kan ökningen av adiponektin förbättra insulinkänsligheten parallellt med GH-effekten [PubMed: 20101189].

Den modesta HbA1c-ökningen efter 26 veckor var emellertid statistiskt signifikant och indikerar att glukosövervakning är lämplig under tesamorelinbehandling, särskilt hos patienter med nedsatt glukostolerans eller diabetes. Normaliseringen vid 52 veckor antyder att kroppen kan anpassa sig till den nya hormonella miljön över tid [PubMed: 4324360].

Kardiovaskulära effekter

I studien på icke-HIV-populationen av Makimura et al. observerades en signifikant minskning av carotis intima-media tjocklek (IMT) med tesamorelinbehandling (nettoeffekt -0,04 mm, p = 0,02). Carotis IMT är en välvaliderad markör för subklinisk ateroskleros och prediktor för framtida kardiovaskulära händelser. Minskningen av IMT tros vara sekundär till förbättringen av lipidprofilen och minskningen av visceralt fett [PubMed: 4324360].

Log-transformerade CRP-nivåer minskade också signifikant med tesamorelin. C-reaktivt protein är en akut-fassubstans och en väletablerad inflammatorisk markör associerad med kardiovaskulär risk. Minskningen av CRP stödjer hypotesen att tesamorelin, via minskning av visceralt fett, kan ha antiinflammatoriska effekter. Dessa fynd har lett till spekulationer om att GHRH-analoger potentiellt skulle kunna minska kardiovaskulär risk hos patienter med visceral fetma, även om detta ännu inte bevisats i hårdkliniska endpointstudier [PubMed: 4324360].

Källhänvisningar

• [PubMed: 18057338] Falutz J et al. "Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV." N Engl J Med. 2007;357(23):2359-2370.
• [PubMed: 20101189] Falutz J et al. "Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation." J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;53(3):311-322.
• [PubMed: 4324360] Makimura H et al. "Effects of Growth Hormone Releasing Hormone on Visceral Fat, Metabolic and Cardiovascular Indices in Human Studies." Growth Horm IGF Res. 2015;25(2):59-66.
• [PubMed: 5472315] Stanley TL et al. "Safety and metabolic effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in patients with type 2 diabetes." Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):568-576.