Tesamorelin: Biverkningar och kontraindikationer

Tesamorelinacetat (Egrifta®) godkändes av FDA 2010 baserat på data från omfattande kliniska prövningar med över 800 patienter. Den totala säkerhetsprofilen är väl dokumenterad och ger en robust bild av förväntade biverkningar, potentiella risker och kontraindikationer. Denna artikel ger en systematisk genomgång av alla aspekter av tesamorelins säkerhetsprofil baserat på regulatorisk information och publicerad forskning.

Vanliga biverkningar i kliniska prövningar

I de pivotala fas III-prövningarna var de mest frekvent rapporterade biverkningarna med en incidens på 5% eller högre och mer frekvent än placebo följande: artralgi (ledvärk), erytem vid injektionsstället, pruritus (klåda) vid injektionsstället, smärta i extremiteter, perifert ödem och myalgi (muskelvärk). Dessa biverkningar är konsistenta med tillväxthormonstimulering och generellt milda till måttliga i svårighetsgrad [PubMed: 18057338].

Artralgi och myalgi tros relatera till GH-medierade effekter på vävnadsvatten och tillväxtfaktorproduktion. Symptomen är vanligen övergående och avklingar med fortsatt behandling när kroppen anpassar sig. Perifert ödem reflekterar GH:s antinatriuretiska effekt på njurarna och är vanligare hos äldre patienter eller de med nedsatt njurfunktion. Vätskeretentionen är generellt mild men kan vara mer uttalad vid högre doser [PubMed: 18057338].

Injektionsställesreaktioner (erytem, pruritus, smärta) är förväntade biverkningar av subkutan peptidadministrering. I de kliniska prövningarna var dessa reaktioner vanligen lindriga och självbegränsande. Regelbunden rotation av injektionsställen på buken minskar risken för lokala reaktioner. Svårare injektionsställesreaktioner var ovanliga men kan kräva utsättande av behandlingen [PubMed: 20101189].

Smärta i extremiteter är en biverkan som kan relatera till GH-effekter på periostala vävnader eller förändringar i vätskedistribution. Symptomet är vanligen mildt och reversibelt. I jämförelse med direkt GH-behandling var frekvensen av GH-excessymptom (artralgi, ödem, myalgi) lägre med tesamorelin, vilket reflekterar den mer fysiologiska stimuleringsmekanismen via GHRH-receptorn [PubMed: 18057338].

Överkänslighetsreaktioner och immunogenicitet

Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats med tesamorelin, inklusive urtikaria, klåda och utslag vid injektionsstället. I den pivotala studien observerades urtikariareaktioner som sträckte sig bortom injektionsstället hos 2,2% av patienterna i tesamoringruppen (6 av 273 patienter) efter 4-5 månaders behandling. Ingen i placebogruppen utvecklade liknande reaktioner. Läkemedlet avbröts i alla sex fallen [PubMed: 18057338].

Hos en av patienterna med urtikaria utvecklades systemiska reaktioner inklusive illamående, takykardi, andfåddhet och svettning med erytem vid tidigare injektionsställen. Symptomen gick över spontant inom 3 minuter. Alla sex patienter med urtikaria testade positivt för IgG-antikroppar mot tesamorelin. Totalt utvecklade 48,6% av patienterna i tesamoringruppen IgG-antikroppar mot tesamorelin jämfört med 2,7% i placebogruppen [PubMed: 18057338].

Immunogenicitet är en förväntad egenskap hos terapeutiska peptider. Tesamorelin som en syntetisk peptid med N-terminal modifikation har potential att inducera antikroppssvar. Trots den höga frekvensen av antikroppar (nära 50%) påverkade dessa inte signifikant den farmakologiska effekten på IGF-1 eller visceralt fett. Detta antyder att antikropparna inte neutraliserar den terapeutiska effekten, även om de kan bidra till överkänslighetsreaktioner hos vissa individer [PubMed: 18057338].

Malignitetsrisk och IGF-1-relaterade överväganden

Den mest betydande säkerhetsfrågan för alla substanser som stimulerar GH/IGF-1-axeln är den potentiella malignitetsrisken. GH och IGF-1 är mitogena faktorer som stimulerar cellproliferation, differentiering och apoptoshämning i många vävnader. Förhöjda IGF-1-nivåer har i epidemiologiska studier associerats med ökad risk för vissa cancertyper, inklusive prostata-, bröst- och kolorektal cancer [PubMed: 4324360].

På grundval av dessa teoretiska överväganden är aktiv malignitet (nydiagnostiserad eller återfall) en absolut kontraindikation för tesamorelinbehandling. FDA:s produktinformation anger att varje förutbestående malignitet bör vara inaktiv och dess behandling avslutad innan tesamorelinbehandling påbörjas. Patienter på tesamorelin bör övervakas för eventuella tecken på återfall [PubMed: 18057338].

IGF-1-nivåerna bör monitoreras regelbundet under tesamorelinbehandling. En kvarstående IGF-1-ökning utöver det övre normalområdet bör övervägas som en indikation för dosjustering eller utsättande. I de kliniska prövningarna förblev IGF-1-nivåerna inom det övre normalområdet och cancerincidensen skilde sig inte signifikant mellan tesamorelin- och placebogrupperna. Studiedurationen (upp till 12 månader) var dock för kort för att utesluta långsiktiga malignitetsrisker [PubMed: 20101189].

Det är viktigt att notera att den teoretiska malignitetsrisken med GHRH-analoger kan vara lägre än med direkt GH-administrering. Eftersom tesamorelin stimulerar endogen GH-produktion bibehålls delvis den naturliga feedbackregleringen, och GH-nivåerna varierar pulsatilt snarare än att vara konstant förhöjda. Dessutom kan hypofysen inte producerar suprafysiologiska GH-mängder, vilket ger en naturlig tak för exponeringen [PubMed: 18057338].

Vätskeretention och relaterade biverkningar

GH har en väldokumenterad antinatriuretisk effekt som leder till natrium- och vätskeretention. Med tesamorelin har detta manifesterats som perifert ödem, artralgi och i sällsynta fall karpaltunnelsyndrom. Dessa effekter är dosberoende och vanligtvis milda. Patienter med hjärtsvikt, nedsatt njurfunktion eller annan tillstånd som predisponerar för vätskeretention bör övervakas noggrant [PubMed: 18057338].

Karpaltunnelsyndrom orsakas av kompression av n. medianus i handledskanalen på grund av ödem i synovialvävnaden. Symptomen inkluderar domningar, stickningar och smärta i tummen, pekfingret, långfingret och halva ringfingret. Symptomen är vanligen bilateral och förvärras på natten. Vid uttalade symptom kan temporär dosminskning eller utsättande övervägas [PubMed: 20101189].

Effekter på glukosmetabolism

Trots att GH har kontrainsulina effekter var den övergripande påverkan på glukosparametrarna neutral i de kliniska prövningarna. Det fanns en modest men statistiskt signifikant ökning av HbA1c (0,12%) efter 26 veckor som normaliserades vid 52 veckor. Patienter med preexisterande diabetes eller nedsatt glukostolerans bör ha regelbundna glukoskontroller under behandling [PubMed: 4324360].

För patienter med etablerad typ 2-diabetes kan tesamorelin kräva justering av antidiabetisk medicinering. En separat studie på patienter med typ 2-diabetes visade att tesamorelin var förenlig med acceptabel glukoskontroll vid noggrann monitorering. Anti-tesamorelin-antikroppar detekterades inte hos någon patient i denna studie efter 12 veckors behandling, vilket kan tyda på att immunogeniciteten varierar mellan populationer [PubMed: 5472315].

Graviditet och amning

Tesamorelin är kontraindicerat under graviditet. Under graviditet ökar visceralt fett på grund av normala metaboliska och hormonella förändringar. Att modifiera denna fysiologiska förändring med tesamorelin erbjuder inget känt fördel och kan resultera i fosterskada. Djurstudier med tesamorelinacetatadministrering till råttor under organogenes och laktation resulterade i hydrocefalus hos avkommor vid exponeringar ungefär två till fyra gånger den kliniska dosen [PubMed: 20101189].

Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiv preventivmetod under tesamorelinbehandling. Om graviditet inträffar ska tesamorelin omedelbart sättas ut. Ammande kvinnor bör inte använda tesamorelin på grund av brist på data om utsöndring i bröstmjölk och den potentiella risken för spädbarn. För HIV-infekterade mödrar rekommenderas ändå inte amning på grund av risken för vertikal HIV-överföring [PubMed: 20101189].

Särskilda populationer

Pediatrisk användning: Säkerhet och effektivitet hos tesamorelin har inte fastställts hos barn under 18 år. Tesamorelin är inte indicerat för användning i pediatriska populationer. Andra GHRH-analoger som sermorelin har använts hos barn med GH-brist, men tesamorelins specifika indikation är begränsad till vuxna HIV-patienter [PubMed: 20101189].

Geriatrisk användning: Inga skillnader i säkerhet eller effektivitet har observerats mellan äldre och yngre patienter i de kliniska prövningarna. Äldre patienter kan dock vara mer känsliga för vätskeretention och bör övervakas noggrant. Njurfunktionen, som påverkar tesamorelins clearance, kan vara nedsatt hos äldre [PubMed: 20101189].

Njur- och leverfunktionsnedsättning: Tesamorelin har inte studerats hos patienter med svår njur- eller leverfunktionsnedsättning. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning till dessa patienter. Peptidmetabolismen sker huvudsakligen genom proteolytisk nedbrytning i plasma, men njur- och leverinsufficiens kan potentiellt påverka clearance [PubMed: 20101189].

Interaktioner med andra läkemedel

Tesamorelin metaboliseras inte via cytokrom P450-systemet (CYP) och interagerar därför inte direkt med CYP-metaboliserade läkemedel. Det finns dock indirekta interaktioner att beakta. GH påverkar aktiviteten hos 11β-hydroxysteroiddehydrogenas typ 1 (11βHSD-1), ett enzym som omvandlar inaktivt kortison till aktivt kortisol i vävnaderna. Denna effekt kan modulera den lokala glukokortikoidaktiviteten och teoretiskt påverka patienter som behandlas med glukokortikoider [PubMed: 5472315].

Somatostatinanaloger motverkar GHRH:s effekt och kan därför minska tesamorelins effektivitet. Andra substanser som påverkar GH/IGF-1-axeln, inklusive andra GHRH-analoger och GH-sekretagoger, bör inte användas samtidigt med tesamorelin. Antiretrovirala läkemedel interagerade inte signifikant med tesamorelin i de kliniska prövningarna, vilket är kliniskt relevant eftersom alla studiepatienter var på stabil ART [PubMed: 18057338].

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tesamorelin har en väletablerad säkerhetsprofil baserad på data från över 800 patienter i kliniska prövningar och ytterligare post-markeringsexponering. De vanligaste biverkningarna är milda GH-relaterade effekter (artralgi, myalgi, ödem, injektionsställesreaktioner) och överkänslighetsreaktioner hos en minoritet. Den mest betydande säkerhetsövervägandet är malignitetsrisken, som motiverar kontraindikationen vid aktiv malignitet och behovet av regelbunden IGF-1-monitorering [PubMed: 20101189].

Säkerhetsprofilen är generellt mer fördelaktig jämfört med direkt GH-administrering, med lägre frekvens av GH-excessymptom och mer fysiologiska IGF-1-nivåer. Effekterna är reversibla vid utsättande, vilket är en viktig säkerhetsfördel. Den långsiktiga säkerheten utöver 12 månader är inte fullständigt fastställd och fortsatt övervakning i post-markeringsskedet tillhandahåller ytterligare data [PubMed: 18057338].

Källhänvisningar

• [PubMed: 18057338] Falutz J et al. "Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV." N Engl J Med. 2007;357(23):2359-2370.
• [PubMed: 20101189] Falutz J et al. "Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized placebo-controlled trial with a safety extension." J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;53(3):311-322.
• [PubMed: 4324360] Makimura H et al. "Effects of Growth Hormone Releasing Hormone on Visceral Fat, Metabolic and Cardiovascular Indices in Human Studies." Growth Horm IGF Res. 2015;25(2):59-66.
• [PubMed: 5472315] Stanley TL et al. "Safety and metabolic effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in patients with type 2 diabetes." Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):568-576.