Tesamorelin: Kliniska studier på visceralt fett

Tesamorelinacetat (varumärke Egrifta®) godkändes av FDA 2010 för behandling av HIV-infekterade vuxna med överdriven bukfettackumulering (lipodystrofi) i samband med antiretroviral terapi. Godkännandet baserades på resultaten från tre omfattande kliniska prövningar (TH035, TH036 och TH058) som kollektivt inkluderade över 800 patienter. Dessa studier utgör den mest robusta evidensbasen för någon GHRH-analog och representerar en milstolpe i peptidterapin.

Bakgrund: HIV-associerad lipodystrofi

HIV-infekterade patienter som behandlas med antiretroviral terapi (ART) utvecklar ofta metaboliska och kroppskompositionella abnormaliteter. Dessa inkluderar ackumulering av visceralt fett (VAT) i buken, förlust av subkutant fett i extremiteter (lipoatrofi), dyslipidemi och insulinresistens. Denna lipodystrofi är associerad med ökad kardiovaskulär risk och påverkar livskvaliteten negativt [PubMed: 18057338].

Visceralt fett är metaboliskt aktivt och utsöndrar proinflammatoriska adipokiner och fria fettsyror till portalcirkulationen. Detta bidrar till den atherogena dyslipidemin och det proinflammatoriska tillstånd som ses hos dessa patienter. Strategier för att selektivt minska visceralt fett utan att påverka subkutant fett är därför särskilt önskvärda hos denna population, där perifert lipoatrofi redan är ett etablerat problem [PubMed: 18057338].

Tidigare ansatser med rekombinant humant GH visade konsistent minskning av visceralt fett, men medförde suprafysiologiska IGF-1-nivåer och symptom på GH-överskott. Tesamorelin, som en GHRH-analog, erbjuder en potentiellt mer fysiologisk approach med selektivare effekter på fördelningen av kroppsfett [PubMed: 18057338].

Fas III-prövningarna: design och metodik

De tre pivotala fas III-prövningarna (TH035, TH036, TH058) var randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. Sammanlagt inkluderades 806 HIV-infekterade individer med ökad bukfettackumulering i kontext av antiretroviral terapi. Huvudendpoint var förändring i visceralt adipöst vävnad (VAT) mätt med datortomografi (CT), med sekundära endpoint inklusive kroppskomposition, lipidprofiler, IGF-1-nivåer och säkerhetsparametrar [PubMed: 20101189].

Studierna bestod av två sekventiella faser. I den primära effektfasen (månad 0-6) randomiserades patienter till tesamorelin (2 mg subkutant dagligen) eller placebo i ett 2:1-förhållande. I förlängningsfasen (månad 6-12) ombads patienter som initialt fått tesamorelin att slumpmässigt fortsätta med tesamorelin eller växla till placebo, medan patienter som initialt fått placebo växlade till tesamorelin. Denna design möjliggjorde utvärdering av både effektunderhåll och effektreversibilitet [PubMed: 20101189].

Patienterna var huvudsakligen män (86%) och genomsnittsåldern var cirka 50 år. Alla var på stabil antiretroviral terapi med odetekterbar viral load. Inklusionskriterierna krävte objektivt förhöjd bukfettackumulering utvärderad kliniskt och med avbildning.

Huvudresultat: effekter på visceralt fett

Resultaten från den pivotala NEJM-publicerade studien av Falutz et al. (2007) visade att VAT minskade med 15,2% i tesamoringruppen jämfört med en ökning på 5,0% i placebogruppen under de första 26 veckorna (p < 0,001). Den absoluta skillnaden motsvarade en uppskattad förlust av 1,0 kg visceralt fett. Subkutant bukfett (SAT) och extremitetsfett påverkades inte signifikant, vilket demonstrerar den selektiva effekten på det viscerala fettfacket [PubMed: 18057338].

I förlängningsfasen bibehölls minskningen av VAT hos patienter som fortsatte med tesamorelin. Hos patienter som växlade från tesamorelin till placebo återgick VAT snabbt till baslinjenivåer inom 26 veckor. Hos patienter som växlade från placebo till tesamorelin observerades en minskning av VAT som liknade den som ursprungligen sett hos tesamorelin-behandlade patienter. Denna reversibilitet är en viktig säkerhetsegenskap [PubMed: 20101189].

Den selektiva effekten på visceralt fett utan påverkan på subkutant fett är särskilt viktig hos HIV-patienter, där perifert lipoatrofi redan är ett kliniskt problem. Konventionell viktminskning genom kost och motion reducerar både visceralt och subkutant fett, vilket kan förvärra det estetiska utseendet av lipoatrofi. Tesamorelins förmåga att selektivt påverka det viscerala facket representerar därför ett unikt terapeutiskt värde [PubMed: 18057338].

Effekter på IGF-1 och GH-axeln

IGF-1-nivåerna ökade med 81,0% i tesamoringruppen jämfört med en minskning på 5,0% i placebogruppen (p < 0,001). Efter justering för ålder och kön representerade den genomsnittliga förändringen i IGF-1 en standardavvikelse på +2,69 i tesamoringruppen jämfört med -0,39 i placebogruppen. Trots denna signifikanta ökning observerades inga suprafysiologiska nivåer som de som ses vid direkt GH-administrering [PubMed: 18057338].

Den måttliga IGF-1-ökningen jämfört med direkt GH-behandling reflekterar den mer fysiologiska stimuleringen via GHRH-receptorn. Vid direkt GH-administrering uppstår suprafysiologiska GH-nivåer som tvingar fram överdriven IGF-1-produktion, medan tesamorelin låter hypofysens feedbackmekanismer delvis bibehålla regleringen. Detta kan bidra till den förbättrade säkerhetsprofilen [PubMed: 18057338].

Den initiala förbättringen av VAT under de första 6 månaderna gick förlorad hos patienter som bytte till placebo, och IGF-1-nivåerna normaliserades inom veckor efter utsättande. Denna reversibilitet av effekter betraktas som en nyckelsäkerhetsfördel med GHRH-analoger över direkt GH-administrering [PubMed: 20101189].

Effekter på lipider och metabola parametrar

Tesamorelinbehandling resulterade i signifikanta förbättringar av lipidprofilen. Triglyceridnivåerna minskade med 50 mg/dL i tesamoringruppen jämfört med en ökning på 9 mg/dL i placebogruppen (p < 0,001). Förhållandet mellan totalt kolesterol och HDL-kolesterol minskade med 0,31 i tesamoringruppen jämfört med en ökning på 0,21 i placebogruppen (p < 0,001). Nivåerna av totalt kolesterol och HDL-kolesterol förbättrades också signifikant [PubMed: 18057338].

Intressant enough påverkades inte glykemiska parametrar signifikant av tesamorelinbehandling. Fasteglukos, insulin och 2-timmars glukos efter OGTT förändrades inte signifikant mellan grupperna. Det fanns en modest men statistiskt signifikant ökning av HbA1c (nettoeffekt 0,12%, p < 0,001) efter 26 veckor, men denna skillnad var inte längre evidens efter 52 veckor [PubMed: 4324360].

Adiponektinnivåerna ökade signifikant mer i tesamoringruppen (en relativ skillnad på 10%, p = 0,03). Adiponektin är ett adipokin med antiinflammatoriska och insulinsensibiliserande egenskaper, och högre nivåer är associerade med förbättrad metabol hälsa. Förändringarna i C-reaktivt protein (CRP) skilde sig inte signifikant mellan grupperna [PubMed: 18057338].

Effekter på kroppskomposition och bukomfång

Utöver VAT-minskningen observerades förbättringar i sekundära mått på kroppskomposition. Midjeomkretsen minskade signifikant i tesamoringruppen jämfört med placebo (p = 0,02). Midja-höft-förhållandet förbättrades (p = 0,001). Trunkalt fett minskade (p < 0,001) utan förändring i extremitets- eller subkutant bukfett. Helkroppsfettmassan minskade och mager massa ökade, vilket gav ett nettoneutralt effekt på BMI [PubMed: 20101189].

Patienternas subjektiva bedömning av bukfettrelaterad distress förbättrades signifikant i tesamoringruppen. Belly appearance distress score förbättrades (p = 0,02) liksom läkares objektiva bedömning av bukprofilen (p = 0,02). Dessa förbättringar i livskvalitet och kroppsbild är kliniskt meningsfulla för patienter som upplever betydande psykologisk påfrestning av sin förändrade kroppsform [PubMed: 18057338].

Studier på icke-HIV-populationer

Makimura et al. (2012) undersökte tesamorelins effekter på abdominellt feta män och kvinnor utan HIV-infektion. I denna studie selekterades 60 abdominellt feta personer med relativt reducerad GH-sekretorisk kapacitet (peak GH ≤ 9 µg/L på GHRH-arginintestet). Tesamorelin minskade signifikant VAT-area (-16 ± 9 vs +19 ± 9 cm2, p = 0,003) utan effekt på subkutant bukfett [PubMed: 4324360].

Som i HIV-populationen minskade helkroppsfettmassan (nettoeffekt -1,7 kg) och mager massa ökade (nettoeffekt +1,4 kg), utan övergripande effekt på BMI. Triglycerider minskade signifikant (-37 mg/dL, p = 0,02). Carotis intima-media tjocklek (IMT), ett mått på subklinisk ateroskleros, minskade signifikant (nettoeffekt -0,04 mm, p = 0,02) liksom log CRP. Dessa data antyder att GHRH-analoger kan ha kardiovaskulära fördelar utöver förbättringen av kroppskomposition [PubMed: 4324360].

Studier på kognitiva effekter

Baker et al. (2012) publicerade en randomiserad placebokontrollerad studie på 152 äldre vuxna (medelålder 68 år) med normal kognition eller mild kognitiv nedsättning. Patienter behandlades med tesamorelin (1 mg dagligen) eller placebo i 20 veckor. Tesamorelin var associerat med förbättring av exekutiv funktion och möjligen verbalt minne, med en signifikant GHRH-effekt på kognition (p = 0,03 i intent-to-treat-analysen) [PubMed: 22868902].

Effekten var jämförbar hos personer med mild kognitiv nedsättning och friska äldre vuxna. Dessa fynd replikerade och utökade resultaten från en tidigare studie från 2006 och antydde att GHRH-baserad IGF-1-ökning kan ha neuromodulerande effekter. Mekanismen tros involvera IGF-1:s roll i neurogenes, synaptisk plasticitet och clearance av amyloid-beta [PubMed: 22868902].

Källhänvisningar

• [PubMed: 18057338] Falutz J et al. "Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV." N Engl J Med. 2007;357(23):2359-2370.
• [PubMed: 20101189] Falutz J et al. "Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized placebo-controlled trial with a safety extension." J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;53(3):311-322.
• [PubMed: 4324360] Makimura H et al. "Effects of Growth Hormone Releasing Hormone on Visceral Fat, Metabolic and Cardiovascular Indices in Human Studies." Growth Horm IGF Res. 2015;25(2):59-66.
• [PubMed: 22868902] Baker LD et al. "Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults." Arch Neurol. 2012;69(11):1420-1429.