Ipamorelin: Kliniska studier och forskningsöversikt

Ipamorelin är en syntetisk pentapeptid som tillhör klassen tillväxthormonfrisättande peptider (GHRP). Den identifierades först i slutet av 1990-talet genom ett omfattande farmakologiskt screeningsprogram vid Novo Nordisk och beskrevs i den banbrytande studien av Raun et al. 1998. Sedan dess har ipamorelin studerats i flera prekliniska och ett fåtal kliniska studier för sin förmåga att selektivt frisätta tillväxthormon (GH) utan att signifikant påverka andra hypofysära hormoner. I denna artikel presenteras en omfattande genomgång av den publicerade forskningslitteraturen om ipamorelin.

Upptäckt och tidlig karaktärisering

Ipamorelin utvecklades ur ett strukturbaserat läkemedelsdesignprogram som syftade till att hitta GH-sekretagoger med förbättrad selektivitet jämfört med tidigare föreningar som GHRP-6. Den kemiska strukturen hos ipamorelin (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) representerar en avvikelse från den ursprungliga GHRP-1-sekvensen genom avsaknaden av den centrala dipeptidsekvensen Ala-Trp. Trots denna strukturella förändring behåller ipamorelin hög affinitet för GHRP-receptorn.

I den grundläggande studien av Raun et al. (1998) demonstrerade ipamorelin potens och effektivitet för GH-frisättning in vitro från primära råtthypofysceller som var jämförbara med GHRP-6 (EC50 = 1,3 ± 0,4 nmol/l jämfört med 2,2 ± 0,3 nmol/l för GHRP-6) [PubMed: 9849822]. Den maximala effekten nådde 85 ± 5% av GHRP-6:s maximala respons, vilket indikerar att ipamorelin är en fullständig agonist vid GHRP-receptorn med något lägre intrinsikal aktivitet.

Farmakologisk profilering med GHRP- och GHRH-antagonister bekräftade att ipamorelin, likt GHRP-6, stimulerar GH-frisättning via en GHRP-liknande receptor snarare än GHRH-receptorn [PubMed: 9849822]. Detta var en viktig verifiering eftersom det etablerade ipamorelin som en äkta GH-sekretagog som verkar genom den ghrelinmedierade signalvägen.

In vivo-studier på GH-frisättning

Den prekliniska effektprofilen av ipamorelin utvärderades i flera djurmodeller. Hos pentobarbitalbedövade råttor frisatte ipamorelin GH med en potens och effektivitet som var jämförbar med GHRP-6 (ED50 = 80 ± 42 nmol/kg jämfört med 115 ± 36 nmol/kg för GHRP-6). De maximala GH-koncentrationerna i plasma nådde 1545 ± 250 ng/ml för ipamorelin jämfört med 1167 ± 120 ng/ml för GHRP-6 [PubMed: 9849822].

Hos medvetna grisar visade sig ipamorelin vara ännu mer potent med ett ED50 på 2,3 ± 0,03 nmol/kg och Emax på 65 ± 0,2 ng GH/ml plasma. Även i denna modell var profilen jämförbar med GHRP-6 (ED50 = 3,9 ± 1,4 nmol/kg, Emax = 74 ± 7 ng/ml) medan GHRP-2 visade högre potens men lägre effektivitet (ED50 = 0,6 nmol/kg, Emax = 56 ± 6 ng/ml) [PubMed: 9849822]. Dessa resultat indikerade att ipamorelin har translationell potential från råtta till större djurmodeller.

Den definierande egenskapen: selektivitet för GH-frisättning

Den mest betydelsefulla upptäckten i Raun et al.s studie var ipamorelins unika selektivitetsprofil. Hos grisar påverkade varken ipamorelin, GHRP-6 eller GHRP-2 nivåerna av FSH, LH, prolaktin eller TSH. Administration av GHRP-6 och GHRP-2 resulterade dock i signifikant förhöjda plasmanivåer av ACTH och kortisol. Mycket förvånande visade ipamorelin ingen signifikant frisättning av ACTH eller kortisol, även vid doser mer än 200 gånger högre än ED50 för GH-frisättning [PubMed: 9849822].

Denna avsaknad av effekt på ACTH och kortisol skilde sig markant från både GHRP-6 och GHRP-2. Tidigare studier hade visat att GHRP-2 och hexarelin stimulerar PRL, ACTH och kortisolnivåer hos människa [PubMed: 9285939]. Ipamorelin blev därmed den första GHRP-receptoragonisten med en selektivitet för GH-frisättning som liknade den hos GHRH, vilket representerade ett betydande framsteg inom peptidfarmacologin.

Denna selektivitet har viktiga terapeutiska implikationer. Kronisk aktivering av hypotalamus-hypofys-binjurebark-axeln (HPA-axeln) med förhöjda kortisolnivåer kan leda till metaboliska störningar, immunsuppression och katabola effekter. Genom att undvika denna aktivering erbjuder ipamorelin en renare farmakologisk profil än sina föregångare.

Humana farmakokinetiska och farmakodynamiska studier

Övergången från prekliniska modeller till humana studier gjordes genom en farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK/PD) modelleringsstudie av Gobburu et al. (1999). Denna studie inkluderade friska frivilliga och undersökte dos-respons-förhållandena för ipamorelin efter intravenös och subkutan administrering [PubMed: 10496658].

Resultaten visade att GH-frisättningen började inom 10 minuter efter administrering, nådde sin topp vid 30-40 minuter och återgick till baslinjen inom cirka 3 timmar. Den subkutana absorptionen var snabb med Tmax inom 15-30 minuter och en terminal eliminationshalveringstid på cirka 2 timmar. Ingen ackumulering observerades vid upprepad dosering [PubMed: 10496658].

Den pulsatile GH-profilen som genererades av ipamorelin efterliknade amplituden och varaktigheten hos endogena GH-sekretoriska episoder. Detta kontrasterar med den kontinuerliga exponering som ses vid direkt GH-administrering och kan vara fördelaktigt för att bibehålla GH-receptorkänslighet och normal feedbackreglering.

Effekter på benmineraldensitet och skelett

Svensson et al. (2000) undersökte effekterna av ipamorelin och GHRP-6 på benmineralinnehåll (BMC) hos vuxna kvinnliga råttor. Tretton veckor gamla råttor behandlades kontinuerligt i 12 veckor via osmotiska minipumpar. Både ipamorelin (0,5 mg/kg/dag) och GHRP-6 (0,5 mg/kg/dag) ökade kroppsvikten och det totala tibia- och vertebrala BMC mätt med DXA jämfört med kontrollgruppen [PubMed: 10828840].

Detaljerade in vitro-analyser med perifer kvantitativ datortomografi (pQCT) och Arkimedes princip visade att ökningen i kortikalt BMC berodde på en ökad tvärsnittsarea av benet, medan den volumetriska benmineraldensiteten (vBMD) förblev oförändrad. Askvikten ökade men mineralhalten var oförändrad. Forskarna drog slutsatsen att GH-sekretagogerna ipamorelin och GHRP-6 ökar BMC genom att stimulera tillväxten av ben med ökade dimensioner snarare än genom att förändra den interna benstrukturen [PubMed: 10828840].

Andersen et al. (2001) undersökte ipamorelin i en glukokortikoidinducerad benförlustsmodell hos vuxna råttor. Resultaten visade att ipamorelin motverkade steroidinducerad benförlust genom att förbättra benformationen [PubMed: 11531050]. Denna studie föreslog en potentiell applikation för ipamorelin i kontexten av glukokortikoidbehandlade patienter, där osteoporos är en välkänd biverkning.

Effekter på kroppskomposition och ämnesomsättning

Lall et al. (2001) undersökte effekterna av ipamorelin på kroppsfett hos GH-bristiga (lit/lit) och GH-intakta möss. Förvånansvärt ökade ipamorelin relativt kroppsfett hos båda grupperna, trots att GH normalt är lipolytiskt. Denna ökning av kroppsfett var GH-oberoende och kan ha involverat ökad födointag och förhöjda leptinnivåer [PubMed: 11162489].

Två veckors behandling med GH-sekretagoger (ipamorelin eller GHRP-6) ökade relativt kroppsfett kvantifierat med in vivo DEXA hos GH-intakta möss. Behandling med GHS, men inte GH, ökade serumleptin och födointag. Dessa fynd indikerar att GH-sekretagoger kan öka kroppsfett genom GH-oberoende mekanismer som troligen inkluderar ökad mättnad och födointag [PubMed: 11162489].

Denna GH-oberoende effekt på adipositet är viktig att beakta i klinisk kontext. Medan GH-frisättningen i sig är lipolytisk, kan den ghrelinmimetiska effekten på aptit hos vissa individer potentiellt motverka denna effekt. Den selektiva profilen hos ipamorelin kan dock ge en fördel jämfört med GHRP-6, som producerar intensiv aptitstimulering genom direkt aktivering av ghrelinreceptorer i hypotalamus arcuate-kärna.

Studier av långtidseffekter och receptoruppreglering

Jiménez-Reina et al. (2002) undersökte effekterna av kronisk behandling med ipamorelin hos unga kvinnliga råttor och dess påverkan på somatotrofa celler in vitro. Resultaten visade att kronisk exponering för ipamorelin påverkade hypofysens somatotrofa celler och deras respons på stimulering. Studien bidrog till förståelsen av hur långvarig exponering för GH-sekretagoger kan påverka den endogina GH-axelns reglering [DOI: 10.14670/HH-17.707].

Aagaard et al. (2009) undersökte tillväxthormonets och GH-sekretagogernas effekter på kvävebalans och ureabiosyntes hos steroidbehandlade råttor. Studien fann att ipamorelin, genom att stimulera endogent GH, kunde förbättra kvävebalansen och minska ureaproduktionen, vilket indikerade anabola effekter. Dessa resultat har relevans för patienter som behandlas med glukokortikoider, där negativ kvävebalans är ett välkänt problem [DOI: 10.1016/j.ghir.2009.01.001].

Det avbrutna fas II-försöket för postoperativ ileus

En fas II-klinisk prövning initierades för att utvärdera ipamorelin som behandling för postoperativ ileus (NCT00272649), ett tillstånd karaktäriserat av försämrad gastrointestinal motilitet efter kirurgi. Rationallen byggde på GH:s välkända anabola effekter och dess potentiella roll i att påskynda återhämtningen av tarmfunktion. Prövningen avbröts dock, och resultaten publicerades aldrig i vetenskaplig tidskrift. Detta har begränsat den humana evidensbasen för ipamorelin till de farmakokinetiska studierna.

Jämförelse med GHRP-2 och GHRP-6

Jämfört med GHRP-6 erbjuder ipamorelin tre huvudfördelar enligt den publicerade litteraturen. Först och främst stimulerar ipamorelin inte ACTH- eller kortisolfrisättning, medan GHRP-6 konsekvent aktiverar HPA-axeln [PubMed: 9849822]. För det andra producerar ipamorelin inte den intensiva aptitstimulering som är förknippad med GHRP-6, vilket kan vara en fördel i vissa terapeutiska sammanhang. För det tredje påverkar ipamorelin inte prolaktinnivåerna, medan GHRP-2 har visats ge en lätt prolaktinstegring hos vissa individer [PubMed: 9285939].

Jämfört med GHRP-2 har ipamorelin lägre potens för GH-frisättning i vissa modeller (GHRP-2 ED50 = 0,6 nmol/kg jämfört med ipamorelin ED50 = 2,3 nmol/kg hos gris), men högre effektivitet (Emax 65% jämfört med 56% för GHRP-2) [PubMed: 9849822]. Valet mellan dessa föreningar i klinisk forskning innebär därför en avvägning mellan potens och selektivitet.

Nuvarande status för klinisk evidens

Sammanfattningsvis är den humana evidensbasen för ipamorelin begränsad. Utöver den avbrutna fas II-prövningen för postoperativ ileus består den publicerade humana datan av PK/PD-studier som dokumenterade dos-responsförhållanden och GH-frisättningskinetik. Den omfattande prekliniska litteraturen bör inte förväxlas med etablerad klinisk effektivitet hos människa.

Ipamorelin är inte godkänt för mänskligt bruk av FDA eller någon annan större regulatorisk myndighet. Dess popularitet i vissa kretsar bygger huvudsakligen på prekliniska studier, dess teoretiskt fördelaktiga selektivitetsprofil och mekanistisk forskning. Framtida randomiserade kliniska prövningar behövs för att fastställa effektivitet och långtidssäkerhet hos människa.

Källhänvisningar

• [PubMed: 9849822] Raun K et al. "Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue." Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.
• [PubMed: 10496658] Gobburu JV et al. "Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers." Pharm Res. 1999;16(9):1412-1416.
• [PubMed: 10828840] Svensson J et al. "The GH secretagogues ipamorelin and GH-releasing peptide-6 increase bone mineral content in adult female rats." J Endocrinol. 2000;165(3):569-577.
• [PubMed: 11162489] Lall S et al. "Growth hormone (GH)-independent stimulation of adiposity by GH secretagogues." Biochem Biophys Res Commun. 2001;280(1):132-138.
• [PubMed: 11531050] Andersen NB et al. "The GH secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats." Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):320-328.
• [PubMed: 9285939] Arvat E et al. "Effects of GHRP-2 and hexarelin, two synthetic GH-releasing peptides, on GH, prolactin, ACTH and cortisol levels in man." Peptides. 1997;18(7):985-990.
• [DOI: 10.14670/HH-17.707] Jiménez-Reina L et al. "Influence of chronic treatment with the growth hormone secretagogue Ipamorelin, in young female rats: somatotroph response in vitro." Histol Histopathol. 2002;17(3):707-714.
• [DOI: 10.1016/j.ghir.2009.01.001] Aagaard NK et al. "Growth hormone and growth hormone secretagogue effects on nitrogen balance and urea synthesis in steroid treated rats." Growth Horm IGF Res. 2009;19(5):426-431.