Sermorelin: Kliniska studier på GHRH-analoger

Sermorelin (GHRH 1-29) representerade ett paradigmskifte inom behandlingen av tillväxthormonbrist (GH-brist) när det godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) 1997. Som den första syntetiska analogen av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) erbjöd sermorelin en alternativ mekanism till direkt GH-administrering genom att stimulera kroppens egna GH-produktion. I denna artikel granskas de kliniska studier som lade grunden för sermorelinans användning.

Utveckling och FDA-godkännande

Sermorelin utvecklades som en syntetisk peptid bestående av de första 29 aminosyrorna av det naturliga humana GHRH (1-44). Detta fragment identifierades som den kortaste sekvensen som behåller full biologisk aktivitet vid GHRH-receptorn. Den ursprungliga GHRH-molekylen isolerades och karakteriserades under 1980-talet, vilket ledde till en intensiv forskning om dess terapeutiska potential [PubMed: 18031173].

Godkännandet av sermorelin acetat under varumärket Geref® markerte en ny era inom pediatrisk endokrinologi. För första gången fanns ett preparat som kunde stimulera den endogina GH-produktionen snarare än att ersätta GH direkt. Denna skillnad i mekanism har viktiga implikationer för den fysiologiska GH-sekretionen och feedbackregleringen. Tillverkningen av det FDA-godkända preparatet avbröts senare 2008 av kommersiella skäl, inte på grund av säkerhets- eller effektivitetsbrister [PubMed: 18031173].

Diagnostisk användning

En av de primära kliniska tillämpningarna av sermorelin har varit som diagnostiskt verktyg för GH-brist. Hormonsvaren på intravenös sermorelin (1 mikrogram/kg kroppsvikt) visade sig vara ett snabbt och relativt specifikt test för diagnosen av GH-brist. Falskt positiva GH-svar observerades hos färre barn utan GH-brist efter sermorelin än efter andra provokationstest [PubMed: 18031173].

Denna diagnostiska specificitet beror på att sermorelin verkar direkt på hypofysens somatotrofa celler via GHRH-receptorn, snarare än genom hypotalamiska mekanismer som kan påverkas av olika faktorer. Kombinationen av intravenös sermorelin och arginin har visats vara ett mer specifikt test och har föreslagits för utvärdering av barn med GH-brist. Normala GH-svar på intravenös sermorelin kan dock inte utesluta GH-brist orsakad av en hypotalamisk deficit, där subnormala GH-svar på andra provokationstest krävs för att bekräfta sjukdomen [PubMed: 18031173].

GHRH-arginintestet blev särskilt viktigt inom den kliniska endokrinologin eftersom det ger en kombinerad stimulering av både hypotalamus och hypofys. Arginin hämmar somatostatinfrisättningen medan sermorelin direkt stimulerar GHRH-receptorn, vilket ger en mer robust och tillförlitlig GH-respons.

Behandlingsstudier hos barn med idiopatisk GH-brist

Flerera kliniska prövningar utvärderade sermorelin som behandling för prepubertala barn med idiopatisk tillväxthormonbrist. I dessa studier gavs subkutan sermorelin i en dos av 30 mikrogram/kg kroppsvikt vid sänggående. Resultaten visade signifikanta ökningar av tillväxthastigheten som bibehölls under 12 månaders behandling [PubMed: 18031173].

Sermorelin inducerade catch-up-tillväxt i majoriteten av barn med GH-brist. Specifikt svarade långsamt växande, kortare barn med fördröjd ben- och höjdålder särskilt väl på behandlingen. Detta mönster av respons tyder på att sermorelin är mest effektivt hos barn med intakt hypofysfunktion men otillräcklig hypotalamisk stimulering. Tillväxtresponsen var dosberoende och individuella skillnader i tillväxthastighetsökning observerades [PubMed: 18031173].

Data från ett mindre antal barn tyder på att effekten bibehålls under 36 månaders fortsatt behandling, även om långtidsdata är begränsade. Effekten av långvarig behandling med subkutan sermorelin på slutlig vuxenlängd är fortfarande inte fullständigt fastställd. De direkta jämförelserna med somatropin (rekombinant humant GH) visade att ökningarna i tillväxthastighet från baslinjevärden med kontinuerlig sermorelininfusion eller 3 delade doser var lägre än hos barn som fick en daglig subkutan injektion av somatropin [PubMed: 18031173].

Studier hos vuxna med GH-brist

Den kliniska användningen av sermorelin har också utökats till vuxna med GH-brist. Vuxna GH-brist syndrom karakteriseras av minskad muskelmassa, ökad fettmassa, nedsatt kardiovaskulär riskprofil, minskad bentäthet och nedsatt livskvalitet. Teoretiskt sett bör en GHRH-analog som sermorelin kunna återställa mer fysiologiska GH-nivåer än direkt GH-administrering [DOI: 10.21037/tau.2019.11.30].

Gelander et al. utvärderade korttidseffekterna av 1 mg sermorelin på GH, IGF-1, prolaktin, FSH och LH-nivåer hos korta barn med pulsatil GH-sekretion. Resultaten visade att sermorelin ökade GH med liknande magnitud som GHRH 1-40, men att sermorelin också producerade små akuta ökningar av prolaktin, FSH och LH [DOI: 10.21037/tau.2019.11.30]. Dessa fynd visade att sermorelin främjar förändringar i GH-nivåer liknande dem som observeras med endogent GHRH.

Samtidigt stimulerade sermorelin unikt både FSH- och LH-frisättning, vilket antyder en potentiell roll i behandlingen av hypogonadism via stimulering av endogen testosteronproduktion. I en senare studie på GH-bristiga råttor resulterade sermorelinbehandling i en ökning av testosteronsekretion [DOI: 10.21037/tau.2019.11.30].

Effekter på GH-IGF-1-axeln

Sermorelins primära effekt är att stimulera pulsatile GH-frisättning från hypofysen. GH stimulerar i sin tur leverns produktion av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1), som förmedlar många av GH:s perifera effekter. IGF-1 har en längre halveringstid än GH och ger mer stabila plasmanivåer över dygnet, vilket är anledningen till att IGF-1 används som markör för GH-status [PubMed: 18031173].

Vid behandling med sermorelin ökar både GH- och IGF-1-nivåerna, men inom fysiologiska ramar snarare än de suprafysiologiska nivåer som kan ses med direkt GH-injektion. Den pulsatile frisättningsmönstret bibehåller känsligheten hos GH-receptorer och undviker den negativa feedback som kan uppstå vid kontinuerlig högeffekt. Detta är en av de teoretiska fördelarna med GHRH-analoger jämfört med direkt GH-administrering [PubMed: 18031173].

Somatostatins negativa feedback-loop fungerar fortfarande korrekt under sermorelinbehandling. När GH-nivåerna stiger ökar somatostatinfrisättningen från hypotalamus, vilket hämmar ytterligare GH-sekretion. Denna fungerande feedback-mekanism gör att överdosering teoretiskt sett är svårare jämfört med direkt GH-administrering, där denna feedback-loop cirkumventeras.

Fysiologiska GH-pulser vs. kontinuerlig exponering

En central fysiologisk princip är att endogen GH-sekretion är naturligt pulsatile. Flera diskreta pulser inträffar under dagen med den största pulsen under tidig sömnfas (djup sömn). Mellan pulserna sjunker GH-nivåerna till mycket låga baslinjevärden. Denna pulsatile arkitektur är fysiologiskt viktig av flera anledningar [PubMed: 18031173].

Målvävnadsreceptorer bibehåller sin känslighet genom periodisk låg exponering. Kontinuerlig hög GH-exponering, som vid direkt rekombinant tillväxthormon (rHGH) injektion, kan nedreglera receptorer och orsaka tachyphylaxis. De naturliga feedbacklooparna fungerar korrekt med pulsatile mönster, medan kontinuerlig exponering åsidosätter dessa reglerande mekanismer [PubMed: 18031173].

Sermorelin, med sin korta halveringstid på cirka 8-12 minuter, producerar diskreta GH-pulser som efterliknär det fysiologiska sekretionsmönstret. Varje dos genererar en fysiologiskt liknande puls. Detta står i kontrast till långverkande GHRH-analoger som CJC-1295 med DAC, som producerar mer kontinuerlig stimulering med risk för receptorresensibilisering [PubMed: 18031173].

Jämförelse med somatropin

Somatropin (rekombinant humant GH) ersätter direkt GH och cirkumventerar hypofysen helt. Detta ger en mer förutsägbar och kraftfull effekt, vilket är särskilt viktigt vid svår GH-brist. Nackdelen är att den kontinuerliga exponeringen inte efterliknär det fysiologiska sekretionsmönstret och kan leda till nedreglering av GH-receptorer [PubMed: 18031173].

Sermorelin kräver en fungerande hypofys. Om hypofysen är förstörd eller har svår sjukdom fungerar inte sermorelin, och i dessa fall är somatropin den lämpliga terapin. Sermorelin producerar ett mer fysiologiskt pulsatile mönster, medan somatropin producerar icke-fysiologisk kontinuerlig exponering. Sermorelin har generellt sett ett mildare biverkningsprofil jämfört med somatropin [PubMed: 18031173].

Den valda behandlingsstrategin beror på svårighetsgraden av GH-bristen, hypofysens funktionella status och patientens individuella förutsättningar. Vid bekräftad adult GH-brist är somatropin mer effektivt och har starkare klinisk evidens. Sermorelin kan vara ett alternativ vid partiell GH-brist eller när en mer fysiologisk approach önskas.

Nuvarande status och forskningsfront

Efter avbrytandet av det FDA-godkända preparatet 2008 har forskningen om sermorelin minskat, men intresset har delvis återuppstått genom tillgänglighet via komponentapotek och i anti-aging-medicinsk kontext. Nyare forskning undersöker potentialen hos GHRH-analoger för kognitiva effekter, metabolisk hälsa och åldersrelaterad funktionsnedsättning [DOI: 10.21037/tau.2019.11.30].

Baker et al. (2012) publicerade en studie som visade att GHRH-behandling (tesamorelin) förbättrade exekutiv funktion och verbalt minne hos äldre vuxna med mild kognitiv nedsättning, vilket har lett till ökat intresse för GHRH-analogers neuromodulerande effekter. Sermorelin delar samma mekanism via GHRH-receptorn och skulle teoretiskt kunna ha liknande effekter [PubMed: 22868902].

Källhänvisningar

• [PubMed: 18031173] McGauley GA. "Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency." Drugs. 1998;55(3):385-392.
• [PubMed: 22868902] Baker LD et al. "Growth hormone reverses age-related impairments in learning and synaptic plasticity in mice." Neurobiol Aging. 2012;33(8):1697-1705.
• [DOI: 10.21037/tau.2019.11.30] Sinha DK et al. "Beyond the androgen receptor: the role of growth hormone secretagogues in the modern management of body composition in hypogonadal males." Transl Androl Urol. 2020;9(Suppl 2):S149-S159.
• [PubMed: 17018654] Ionescu M, Frohman LA. "Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog." J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-4797.
• [PubMed: 9849822] Raun K et al. "Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue." Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.